• Se aiuto una sola persona ad avere speranza, non avrò vissuto invano. (Martin Luther King)

Cellule CAR-T: la nuova frontiera nella terapia delle malattie oncoematologiche.


Gli avanzamenti nella ricerca biomedica sono in continua crescita e alimentano sempre più grandi e ragionevoli speranze per la cura di alcune patologie ad oggi difficilmente curabili. Negli ultimi anni si è riposta molta attenzione allo lo sviluppo delle cosiddette terapie cellulari avanzate ovvero preparazioni costituite da cellule vive e considerate come veri e propri farmaci.
In particolare, la terapia cellulare che negli ultimi anni ha riscosso più attenzione è quella basata sull’uso delle cellule CAR-T, che nell’ambito onco-ematologico ha dato risultati sorprendenti nel trattamento in fase clinico-sperimentale di certi tipi di leucemie.
Le cellule CAR-T,  il cui nome deriva dall’acronimo inglese “Chimeric Antigen Receptor T-cell”, sono linfociti T, normalmente responsabili della sorveglianza antitumorale, modificati geneticamente in modo tale da far esprimere un “nuovo” recettore, il CAR appunto sulla loro superficie di membrana. Questo recettore riconosce un marcatore specifico espresso dalla cellula tumorale. Quando la cellula CAR-T riconosce la cellula maligna si attiva per eliminarla  sfruttando la sua caratteristica di cellula T di proliferare ed espandersi nel momento in cui avviene il riconoscimento. Questo è possibile perché il recettore chimerico esprime oltre alla molecola di riconoscimento anche una molecola in grado di attivare e stimolare il linfocita stesso.
Il procedimento per ottenere queste cellule è lungo ed inizia dall’isolamento dei linfociti del paziente stesso con una leucoaferesi. Poiché esistono diversi sottotipi di linfociti T, solo la porzione d’interesse viene isolata con opportune tecniche di selezione cellulare. In seguito le cellule sono modificate inserendo il gene che porterà all’espressione del recettore CAR. Questo è il passaggio più delicato e cruciale dove vengono impiegati prevalentemente vettori di origine virale. I vettori possono essere considerati come “navette molecolari” e sono ottenuti prendendo in prestito la capacità di determinati virus di entrare nelle cellule ed integrare il loro DNA in quello dell’ospite. Infine le cellule CAR-T sono espanse in vitro e quando viene raggiunto il numero necessario si procede con l’infusione nel paziente. Questo processo richiede circa tre settimane.

Ogni nuova terapia cellulare deve essere trattata come un farmaco e regolata secondo le normative vigenti. Tali normative prevedono che questi prodotti cellulari siano preparati in strutture che rispettano le cosiddette "buone pratiche di fabbricazione" o GMP che sono una serie di regole e procedure stabilite a livello europeo atte a garantire la qualità di ciò che viene prodotto. L’ Agenzia Italiana del Farmaco infine ispeziona ed autorizza le officine farmaceutiche, inclusa la nostra.
Il 30 agosto di quest’anno la Food and Drug Administration (FDA) che è l’agenzia del farmaco statunitense, ha approvato la prima immunoterapia a base di CAR-T con indicazione il trattamento di pazienti fino a 25 anni di età affetti dalla leucemia linfoblastica acuta di tipo B che non rispondono al trattamento o che hanno avuto 2 o più ricadute. L’approvazione di questa terapia cellulare avanzata chiamata Kymriah™ (tisagenlecleucel) e prodotta da Novartis si è basata su uno studio clinico multicentrico condotto su 63 pazienti. Il dato impressionante è che a 3 mesi dal trattamento la remissione completa è stata rilevata nell’83% dei pazienti. Questi dati hanno spinto FDA ad approvare immediatamente la terapia.
Il 18 ottobre una seconda terapia, prodotta dall’azienda Kite Pharma e chiamata  Yescarta™ (axicabtagene ciloleucel), è stata approvata da FDA con indicazione il trattamento di pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B nei casi in cui il tumore sia progredito dopo il ricevimento di almeno 2 precedenti regimi di terapia.

Queste terapie cellulari sono il risultato della collaborazione tra la ricerca Accademica  (pubblica) che le ha sviluppate e l’ industria farmaceutica che ha la capacità di farne un prodotto vendibile.  Non bisogna però dimenticare l’altro lato della medaglia. Il trattamento a base di CAR-T può causare gravi effetti collaterali come neurotossicità e la sindrome da rilascio citochinico che genera ipotensione e insufficienza respiratoria gravi se non controllata. Queste terapie possono quindi essere somministrate in ospedali ad alta specializzazione in grado di svolgere questo trattamento molto complesso al momento disponibile solo negli Stati Uniti. Si prevede che queste terapie potranno ottenere l’approvazione ed entrare in sperimentazione in Europa verso la metà del 2018. Un secondo importante aspetto che va considerato sono i costi al momento molto alti che variano dai 400.000 ai 600.000 dollari a trattamento.
Il Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate afferente all’UOC di Ematologia dell’Ospedale San Bortolo di Vicenza (AULSS8 Berica), nato per volontà dell’ allora Primario Prof. Francesco Rodeghiero ed ora fortemente sostenuto dal Direttore Generale Ing. Giovanni Pavesi è una struttura che lavora allo sviluppo di terapie cellulari avanzate. E’ una officina farmaceutica capace di manipolare le cellule in ambiente asettico e in conformità con le linee guida GMP. E’ composta da quattro sale di produzione di cui una idonea per la terapia genica (come i CAR-T), da un laboratorio per il controllo di qualità e da un ambiente per la crioconservazione dei prodotti cellulari. Lavorano in LTCA sei persone tra biologi, biotecnologi e CTF.
I CAR-T sono il risultato di 20 anni di ricerca e rappresentano una vera rivoluzione in campo oncoematologico. E’ questa una ulteriore dimostrazione di quanto sia molto importante investire nella ricerca. In LTCA la motivazione che ci spinge ad andare avanti è sempre molto alta, poiché l’obiettivo finale è sempre la persona malata. Grazie per il vostro sostegno.

Dott. Giuseppe Astori, Direttore LTCA.
Dr.ssa Eliana Amati Biologa e Dottore di Ricerca in Patologia Oncologica e Cellule Staminali.
Dr.ssa Martina Bernardi Biologa.
Dr.ssa Katia Chieregato Laurea in Chimica Tecnologie Farmaceutiche e Dottore di Ricerca in Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa.
Dr.ssa Martina Menarin Biologa.
Dr.ssa Sabrina Sella Biologa, e Dottorato di Ricerca in Biomedicina.
Dott. Marco Ruggeri, Primario e Direttore Medico di LTCA.


Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate (LTCA)
Unità Operativa Complessa di Ematologia
ULSS 8 "Berica", Contrà S. Francesco 41, 36100, Vicenza
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